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重庆梁平区夜场KTV公司招聘男模/外场模特-教育委員-+Q:-:4397301:-:底薪5000-10000以上,可日结/周结/月结,详情咨询了解:-:{女兒的個子越來越高，張雪心里卻越來越愁。相當于兩歲的智商和她14歲的身形愈發不適配，即使在癲癇發作和流血受傷時，她也會反常地微笑。 為了讓女兒暢雨“發自內心地笑”，張雪已經努力了13年。1歲時，暢雨被確診患有一種發病率只有1/1.5萬的罕見病，基因缺陷導致神經發育異常，她兩歲才會走，8歲才會拿筷子，至今無法清晰地喊出“媽媽”。孩子練成一個動作，張雪要上萬次重復指令。 2025年是暢雨確診“天使綜合征”后的第13年，也是人類基因組計劃啟動后的第35年。人類基因組中的98%非編碼區域的功能尚未明確，目前人類已知罕見疾病約8000多種，約50%的罕見病致病基因和機制仍尚未明確。 13年來，張雪每年都組織醫生、科學家和患者家屬一起開會，研討天使綜合征的康復和藥物研發。開始只是四五個患者的“家庭聚會”，一年年過去，會議場地從小型會議室、階梯教室再到能容納幾百人的報告廳。“挖地三尺找天使”，在張雪和越來越多患者家屬的努力下，他們設計了自己的T恤衫、帆布包，把自制的疾病介紹宣傳冊當作“名片”，分發給康復師、醫生、親友，“我們要培養一批懂天使的基層醫生”。 何時能研發出藥物，眼下仍是未知數。張雪把藥物研發比作牛頓等蘋果掉下來，她眼中的“牛頓”包括有家國情懷的科學家、敢于“開黑箱”的臨床醫生，也包括每一個在絕望中掙扎的患者家屬。她的任務是竭盡所能讓他們堅持住，“否則蘋果掉了也沒用”。 “很有希望” 復旦大學附屬兒科醫院神經內科的診室門外，常聚集著來自全國各地的疑難罕見病患者家屬。一位從安徽來的患者家屬，跑遍了全國的醫院，也沒能搞清孩子發育遲緩的原因，“數據庫里沒有我家孩子發病的位點”，不到5年，孩子的病歷攢了10本。 10年前，張雪也是這么坐在王藝的診室門口。暢雨剛出生時和其他嬰兒沒什么不同，“像一節紅色的糯米藕”，皮膚很白，頭頂一撮金黃胎毛。出了月子，張雪發現女兒喝奶總是喝一口嗆一口，常規體檢報告顯示她發育落后，到了1歲也沒能改善。張雪在兒保科給孩子測聽力、測智商，都找不到原因，直到來復旦大學附屬兒科醫院的神經內科找到王藝。 王藝懷疑暢雨患有天使綜合征，但因為之前從沒接觸過現實中的病例，她建議暢雨先進行康復訓練。當時王藝專攻兒童神經系統疾病，這些疾病70%-80%都與遺傳相關。但由于基因檢測技術尚未普及，且國內醫生對于罕見病的認識有限，他們難以從臨床表型直接診斷罕見病，其中一些他們只在教科書和期刊論文里見過，亞洲和歐美的患者在很多臨床表現上還有所差異。 那段時間，張雪掛過復旦大學附屬兒科醫院神經內科所有醫生的號，“就想有一個醫生告訴我，我的孩子沒有問題”。醫院通知家屬有專家會診，無論什么時間，張雪是那個隨時都能來的人。有時，張雪就靜靜坐在診室外面，不吭聲，也不掛號，“坐在那里會覺得很安全”。 王藝也沒放棄尋找確診的證據。她聯系上了上海醫科大學校友、美國耶魯大學醫學遺傳學系主任姜永輝。姜永輝在1997年參與發現天使綜合征致病基因，一直在國外進行該病的基礎研究。他在美國得克薩斯州兒童醫院工作過，見過許多因罕見病難以確診而破碎的家庭。2012年，他受王藝之邀回國會診，為暢雨確診了天使綜合征。 “天使，多好的名兒啊，咱得個病名字都這么洋氣。”張雪當時在網上檢索，發現只有一條新聞報道，講的是好萊塢男星、柯林?法瑞爾的兒子患有天使綜合征。國外確診的患者也只有幾百個，沒有治愈方法。很多醫生直接對張雪說，這病沒得治。 但王藝說，“你這個（病），隨著醫療進步，未來基因編輯很有希望”。這句話救了張雪，在那之后，她就把王藝當作“百科全書”，在診室外見縫插針咨詢什么不能給孩子吃、感冒該怎么辦，她和王藝打電話通話時長能達到一小時，“只有問過她才放心，不知道誰還能幫上我”。 2月14日，復旦大學附屬兒科醫院，暢雨幫忙運送物資。中青報?中青網記者 焦晶嫻/攝 那時，張雪的唯一目標，就是讓暢雨盡可能健康地長大，“養活再說”。由于天生肌張力不足，天使綜合征的患兒有不同程度的運動障礙。原本5天能換10套正裝、“很要面子”的銷售經理張雪，為了孩子套上寬松的運動褲和簡單的T恤衫，每天早上6點多就起床，來不及洗臉，只為了早點去康復機構搶時間訓練。6歲前是康復訓練的黃金期，每一步都是為孩子的未來打基礎，“否則以后就沒有自理的可能”。為了訓練暢雨爬行，她用毛巾從腹部兜起女兒，讓她的胳膊自然伸直。 天使綜合征的患兒下頜寬、控制力差，會不受控地吐舌頭，張雪就拿牙簽刺激、拿手指彈擊舌頭，讓孩子的舌頭往回縮。女兒抗拒身上有附著物，張雪就拿大米、綠豆等小顆粒給女兒“洗澡”，每天梳頭超過300下，女兒才慢慢不抵觸戴帽子、穿鞋襪。 張雪記得，患者家屬總是互相安慰，“再等等，大了就好了”。有時候，她也會給其他患者家屬“畫餅”：“就差臨門一腳”“明年一定會有巨大的突破”。 “牽一只蝸牛去散步” 去年，暢雨結束康復訓練，第一次踏入校門。她在特殊學校上七年級，有時放學會拉著媽媽到每個教室轉一圈，邊走邊“啊啊啊”地喊，看見誰都熱情地擺手。多數天使綜合征患者沒有語言功能，難以表達自己的想法。能分辨色彩、能對著蘋果說出“我想/吃/蘋果”的“天使寶貝”，已經是“學霸中的學霸”。 實際上，長大后的“天使”面臨著更多挑戰。盡管確診后一直保持高強度訓練，有些東西暢雨還是學不會。張雪不得不妥協：女兒學不會系鞋帶，就買粘扣的鞋子；拉鏈不會拉，就買套頭的衣裳，“能鼓搗到身上就行”。有些學會的技能會“退化”，這幾年暢雨的手抖得越來越厲害，幾年前還能穿起最小型號的串珠，現在做不到了。之前好不容易學會用勺子，現在湯到嘴邊就灑沒了。 2月19日，上海，張雪和暢雨準備上校車。中青報?中青網記者 焦晶嫻/攝 每天母女倆早上5點多起床，穿鞋要10分鐘，穿衣服要半小時。早上6點45分，張雪和暢雨提前到校車點，一起數三撥紅綠燈，校車駛來，“這是我生活里為數不多‘準確’的東西”。上車前，張雪把書包遞給女兒，書包里只有一本書，上了一年學依舊嶄新。張雪會把女兒的手交到女老師手中，再目送校車離開。 由于認知能力低，天使綜合征患兒對危險沒有概念、也沒有求救意識，養育他們意味著24小時看護。離異后，張雪一個人帶兩個孩子，還要處理患者組織事務，一開始她把暢雨送到托管機構，一個月4000多元，只能照看半天；特殊學校不要學費、下午4點放學，唯一的缺點就是離家遠。 包括張雪在內，許多患者家屬為了照護放棄工作。由于天使綜合征患兒有睡眠障礙、一晚上只睡四五個小時，張雪只能早晚各喝一杯咖啡，熬著。 隨著女性患兒年齡增長，進入青春期，如何讓她們使用衛生巾、戴文胸、獨立大小便也是難題。天使綜合征患者對人沒有防備，害怕也笑、生氣也笑。張雪擔心女兒的人身安全，一直給她剪很短的頭發，讓家庭的男性成員不要太過親近，還會反復告訴女兒，任何情況都不能讓別人給你脫褲子。 “（孩子）10歲以上還帶出來參加年會的，都是真愛。”張雪說。她總能看到默默退群的家長，并不是所有人都能等到藥物出現。去年夏天，她打電話詢問一些家長是否愿意眾籌資助科研機構研發藥物，有人直言，“藥出來我們也不治了”。 長期的照護壓力是一種折磨，一些夫婦甚至會相互指責對方基因“有問題”。一位母親在接受義診時哭著詢問醫生，是不是因為懷孕期間打了疫苗才導致孩子生病，答案是否定的。后來醫生碰上婆婆陪兒媳來的，結合基因檢測報告排除父母攜帶突變的可能后，怕婆婆責備兒媳，會特別強調，“和爸爸沒有關系，和媽媽也沒有關系”。 患者家屬群有過關于死亡的討論，“最后發現，至少要活過他們（孩子）”。大家在群里傾訴家庭矛盾，吐槽孩子如何“拆家”，琢磨五顏六色的腦電波，互相給予安慰和支持。 他們最放心不下的是自己離開后，孩子是否能被社會接納。曾經有家長帶著孩子登機被拒絕；有孩子因癲癇發作被送去縣醫院，醫生因為沒聽說過這個疾病不敢接診；一位一線城市的患者家屬去殘聯辦殘疾證，對方表示沒有聽說過這個病，要去定點醫院開證明。 在帶女兒做康復的前幾年，張雪還有較強的病恥感，別人問起孩子在哪上幼兒園，她就說孩子在上私立學校學前班。客廳里擺放的寫真，選的是暢雨不笑的那張，“顯得更聰明一點”。但女兒笨拙且真摯的表達，逐漸讓張雪卸下偽裝。當她看見媽媽洗完澡拍耳朵，就會從柜子里拿來棉簽；看見媽媽被蚊子咬了撓腿，就會去抽屜里拿藥膏；媽媽說肩膀痛，她就跑來給媽媽捶背，只不過不會控制力度，“恨不得把你的心捶出來”。 暢雨兩歲的時候，張雪第一次在朋友圈大大方方講述女兒的病，她引用了一首詩： “上帝給我一個任務/叫我牽一只蝸牛去散步/我不能走得太快/蝸牛已經盡力爬，為何每次總是那么一點點？…… 我拉它，我扯它，甚至想踢它/蝸牛受了傷，它流著汗，喘著氣，往前爬…… 咦？我聞到花香，原來這邊還有個花園/我感到微風，原來夜里的微風這么溫柔…… 咦？我以前怎么沒有這般細膩的體會？/我忽然想起來了，莫非我錯了？/是上帝叫一只蝸牛牽我去散步。” “走一步推一步，誰知道能碰見誰呢” 藥物研發始終是家長們心底最迫切的事，“藥企虐我千萬遍，我待藥企如初戀”。張雪曾經連續多年參加羅氏制藥的患者組織研討會，還邀請他們參加年會。2023å¹´6月，羅氏制藥宣布砍掉一條天使綜合征藥物研發管線。“進兩步退三步”，張雪苦笑，“人家都是大號練廢了上小號，咱們就沒幾個號”。 患病人數少、難以收回成本，國內大部分藥企對于新藥研發興趣不大。中國科學院上海腦智卓越中心研究員熊志奇的加入，讓天使綜合征國內藥物研發再次看到希望，“科學家是我們的燈塔”。 熊志奇是姜永輝在貝勒醫學院的校友，第一屆年會就參加過。熊志奇曾在臺上講天使綜合征小鼠模型進展和分子層面的基礎研究。他的湖南口音重、內容專業性強，張雪笑著坦言“什么都聽不懂”。“就看到他放的視頻里，‘天使老鼠’爬著爬著會掉下來。” 熊志奇是國內第一個做天使綜合征基礎研究的神經科學家，從貝勒醫學院博士后畢業時，回國前他請導師寫推薦信。當時，他的導師說：“在神經病學領域，沒有一項有意義的工作來自中國。” 回國后，熊志奇選擇研究罕見病，一開始是因為罕見病病因單純、能從基因直接切入，而且臨床表型特殊，能夠在動物模型上看到可重復的現象，研究人數少、容易有自己的專攻領域。做著做著，他聽到越來越多隱秘的家庭故事，他和患者家庭的感情越來越深。在家屬群，碰上誰過生日，他還給大家發紅包。 他曾邀請一位北京醫生來給另一種罕見病的患者義診，那位醫生質疑他研究罕見病的意義：“如果我們對特定的群體抱有偏好，對其他患者是不公平的。”但義診結束后，這位醫生改變了看法，在飛機上就開始畫病程發展圖表，后來不斷和熊志奇交流對該病的研究。回去后，該醫生向醫院爭取到3天時間，給患有這一疾病的孩子免費做全面檢查。 10年的等待終于有了新的希望。最近熊志奇團隊研發的小核酸藥物，可幫助恢復致病基因UBE3A的表達，目前正在獼猴模型開展測試。該團隊研發的獼猴模型相比國內外傳統的小鼠模型“更像人”，提高了新藥研發的成功率。為推動研究成果的臨床轉化，他還創建了自己的公司，有一版Logo是一位罕見病家屬設計的。 藥物進入臨床試驗前，王藝團隊的任務是把“土壤”培育好：評價藥物是否有效，需要對疾病自然狀態下的臨床表型做好記錄，刻畫越精準，對藥物有效性的前后對照越科學。過去大部分藥物評價標準都來自國外，王藝團隊想要做出中國特色，因此需要長期、豐富的臨床數據。他們曾經做的一項研究，發動了100多名患者家屬連續打卡填寫了400多天。 這也是張雪不斷發動家屬尋找病友的原因，“只有更多人加入才能有藥”。目前“天使綜合征之家”有1522個家庭、5個微信群。張雪拿出工作中推銷產品的方式，使出渾身解數求“曝光”：在研討兒童神經系統疾病的論壇上找專家拉“守護天使”的條幅；采訪過她的記者，她也會拉來給家屬群講寫作課；一旦相關稿件寫出來，她都組織群友打卡轉發、評論。 接觸過張雪的醫生都說，她總有一股強力“磁場”，把接觸到的人都拉到這件事上。在張雪反復動員下，王藝在各地的講座、新人培訓會上，只要提到罕見病就提天使綜合征，甚至在復旦附中的就業指導微課堂里都提過。張雪生二胎前看的產前診斷醫生、給暢雨看病的骨科醫生和眼科醫生，都被張雪發展成了“天使綜合征之家”的專家后備力量。 復旦大學附屬兒科醫院骨科主治醫師付東，原來從沒聽過天使綜合征，暢雨是他接觸的第一個患者，緊接著就有了第二個、第三個。除了拉付東參加義診，張雪還“鼓動”他寫科普、發論文，“你要什么數據，我給你提供”。付東說，“能感覺到她的真心”。 “本來就不是一個有路的事，走一步推一步，誰知道能碰見誰呢。”張雪會跟每一個剛認識的人分享自己的愿景，她曾經在病友群直截了當地說：“你不努力人家憑什么幫你？不要當傻白甜。”她希望家長都能快速成長，不要經歷自己10年前的絕望。 相同的愿景 最近張雪得知，另一個罕見病患者組織、亨廷頓舞蹈癥關愛中心的組織者去世了，很多事務不好找人接手。之前她擔心“天使綜合征之家”也有這么一天，于是早早組織了助理團。 “沒有番號的部隊，不開工資的單位。”這是張雪給助理團的定位。5個家屬群里，10多個助理早晚輪班，回復家長的信息，幫助判斷病情。進群后要減少哭訴，不許發表情包，提升信息傳遞效率。有助理做甲狀腺結節手術，麻醉前還在回復家屬信息。 進群也有“快閃”儀式，大家開線上會議打開攝像頭，張雪念邀請詞，一群人給新人鼓掌。他們還像企業團建一樣，找人力資源、組織領導力專家上課。 “要讓我們的孩子成為有尊嚴的個體。”在和患兒家長開會時，張雪揮舞著手臂，上面文著一句英語，“The first decade is not enough, the another decade will be needed（十年不夠再十年）”。他們設計服裝和徽章，幫家長“脫敏”。 “放風活動”每年舉辦，孩子們在草原上賽跑，在山里玩老鷹捉小雞，就像普通家庭那樣。這是他們難得的休閑時光，幾個家長輪流看孩子，剩下的家長一起喝酒、嘮嗑，有丈夫鼓勵愛跳舞但很久沒跳過的妻子“露一手”。 他們希望主動融入社會，而不是被動等待“被接納”。暢雨的弟弟大牛剛上四年級，張雪就帶著他去罕見病論壇。大牛已經能很“老練”地認識一些疾病，他在作文里寫：“姐姐是天使綜合征，媽媽是守護我和姐姐的天使。”張雪的愿望是，對待任何一種罕見病，人們可以一起拼桌吃飯，一起看電影，“你不要看他就好了”。 2月15日，復旦大學附屬兒科醫院第十一屆天使綜合征年會現場。中青報?中青網記者 焦晶嫻/攝 2025å¹´2月15日，在第十一屆天使綜合征年會的會議現場，臺上嘉賓的話筒音量調到最大，依舊時不時被臺下孩子的哼唧聲、笑聲和哭聲蓋住。許多五六歲的孩子，仍需要戴著圍兜、穿著紙尿褲，在座椅上口服抗癲癇藥物。當家屬代表上臺發言，孩子們笑得天真，家長卻在默默落淚。一位母親用擦眼淚的紙，輕輕擦了擦孩子的眼睛。 姜永輝告訴中青報?中青網記者，天使綜合征的診療進展在同類型罕見病中已經是“非常前沿”。在國內，復旦大學附屬兒科醫院建立了天使綜合征專病門診和MDT（多學科診療）門診，建立了全球最大的天使綜合征影像數據庫。越來越多基層醫院能夠借助基因檢測確診該病。 目前全球共有27個藥物研究管線，姜永輝的團隊正參與其中一條。2023年，美國國立衛生研究院對姜永輝團隊研發的基因編輯技術投入4000萬美元，該技術有助于藥物突破血腦屏障作用大腦神經元，未來可能應用到其他腦部疾病上。如果一切順利，預計2026年年底進入臨床一期試驗。 耶魯大學遺傳系研究員陸曉娜桌上的畫。受訪者供圖 姜永輝的學生、耶魯大學遺傳系研究員陸曉娜介紹，罕見病藥物研發想要獲得關鍵進展，“挑對人很重要”。2020年，國外的天使綜合征組織FAST找到姜永輝，當時他的主要研究方向并非天使綜合征，FAST的資助讓他重啟了研究。每條管線背后都是大量的資金投入和游說工作，FAST不僅聚集了一批具有科研背景的患者家屬，并且成立了自己的生物技術公司，深度參與藥物研發進程。 人們期待著突破性進展的那一刻。陸曉娜至今仍清晰記得那個激動人心的瞬間：那些原本在滾輪上寸步難行的“天使”小鼠，在注射基因治療藥物兩周后，即使剃掉的毛發尚未長出，卻已能奔跑自如，甚至超過正常小鼠。 陸曉娜原來的專業是整形外科，在為與遺傳相關的罕見病患兒進行手術時，她發現修補性的手術“治標不治本”。“小小的娃娃，每個寒暑假都要來做手術。他們一次次接近正常，但永遠無法達到正常。”在耶魯大學進修時，她開始參與研究天使綜合征。姜永輝的老師主導發現了天使綜合征致病基因，姜永輝建立了首個天使綜合征小鼠模型，而她作為“第三代”科學家，正繼續推動這一研究向臨床邁進。 有時她在實驗室看到“天使”小鼠癲癇發作，就會想起國際天使綜合征年會上，患兒母親向她訴說的焦慮，“家長也不會說（你）一定要做出來，但你會和他們有相同的愿景。我們只有更努力、做得更好。”現在陸曉娜桌上還擺放著一位天使綜合征患兒送她的畫：孩子把基因編輯工具“CRISPR”畫成一座“工廠”，長長的傳送帶上，生病的小老鼠跑進去，健康的小老鼠跑出來。 （本文涉未成年人圖片均獲得法定監護人允許發布） 中青報?中青網記者 焦晶嫻 來源：中國青年報}